Subgroup analyses from the phase 3 ASCENT study of sacituzumab govitecan in metastatic triple-negative breast cancer. Hurvitz SA, Bardia A, Punie K, et al. Npj Breast Cancer. 2024;10:1–11
סרטן שד גרורתי מסוג טריפל נגטיב (שלילי לקולטנים הורמונליים וגם שלילי ל-HER2) מתאפיין במהלך קליני אגרסיבי ותוצאות ארוכות טווח פחות טובות בהשוואה לסוגי סרטן שד אחרים. תוצאות נחותות במיוחד נצפו בקרב נשים מבוגרות, שחורות ונשים עם גרורות מוחיות. על אף שיש התקדמות בטיפול בסרטן שד טריפל נגטיב, עיקר הטיפולים בקו שני והלאה מתבססים על כימותרפיה ומתאפיינים ברעילות גבוהה יחסית לצד שיעורי תגובה (ORR, Objective response rate) נמוכים וזמן קצר בלבד עד התקדמות מחלה (PFS, Progression-free survival).
ססיטוזומב-גוביטיקן (SG, Sacituzumab-govitecan), הוא נוגדן מצומד תרופה (ADC, Antibody-drug conjugate). SG מורכב מנוגדן נגד האנטיגן TROP-2, המבוטא ביתר על ידי גידולים רבים, ביניהם סרטן שד, ומצומד באמצעות חלבון מקשר (linker) מיוחד לSN-38, מטבוליט של אירינוטקאן, כימותרפיה מסוג מעכב טופואיזומרז I. במחקר ה-ASCENT שהינו מחקר פאזה שלישית, בין-לאומי, SG הראה עליונות בטיפול בסרטן שד טריפל נגטיב, בקו מתקדם, שני והלאה בהשוואה לכימותרפיה בודדת לפי בחירת הרופא המטפל[1]. המחקר כלל 529 מטופלות, מתוכן 235 טופלו ב-SG ו233 נוספות טופלו בכימותרפיה לפי בחירת הצוות המטפל (קפציטבין, אריבולין, נבלבין או גמציטבין). SG הביא לשיפור ב-PFS (4.8 מול 1.7 חודשים, HR 0.43; 95%CI 0.35-0.54) ולשיפור בהישרדות כללית (OS, Overall Survival) (11.8 מול 6.9 חודשים, HR 0.51; 95%CI 0.42-0.62). באנליזת פוסט-הוק של מחקר ה-ASCENT (הורביץ ועמיתים), בדקו האם התועלת של SG נשמרת בקרב תת-קבוצות בעלות חשיבות קלינית ביניהן מטופלות מבוגרות (גיל 65 ומעלה), מטופלות שחורות, ומטופלות עם גרורות מוחיות ידועות [2]. חשוב לציין, כי מטופלות עם גרורות מוחיות נכללו במחקר רק אם מחלתן המוחית הייתה יציבה לפחות 4 שבועות טרם כניסתן למחקר, על פי בדיקת MRI מוח. להלן עיקרי תוצאות המחקר לפי קבוצות עניין:
מטופלות בנות 65 ומעלה
19% ממטופלות המחקר (101 מטופלות) היו בנות 65 ומעלה. הקבוצה המבוגרת הייתה דומה לקבוצה הצעירה יותר במאפיינים דמוגרפיים וקליניים אולם כללה פחות נשאיות של מוטציות בגנים BRCA1/2 (35% מול 61%), ונחשפה לפחות טיפול ניאו-אדג'ובנטי (24% מול 53%) ולפחות כימותרפיה מסוג אנטרציקלינים (67% מול 86%) או ציקלופוספמיד (73% מול 85%). בקרב הקבוצה המבוגרת הטיפול ב-SG הביא ל-PFS חציוני של 7.1 חודשים אל מול 2.4 חודשים עם כימותרפיה רגילה (HR 0.25; 95%CI 0.14-0.43), שיפור דומה לזה שנצפה בקבוצה הצעירה יותר (4.2 מול 1.6 חודשים, HR 0.45; 95%CI 0.35-0.57). בנוסף, בהסתכלות על השיפור ב-OS תחת טיפול ב-SG נצפה שיפור דומה בשתי קבוצות הגיל, מבוגרות וצעירות יותר (14.7 מול 8.9 חודשים, HR 0.47; 95%CI 0.29-0.75) ו (10.8 מול 6.7 חודשים, HR 0.54; 95%CI 0.43-0.66) בהתאמה.
בעת מתן טיפול כימותרפי לאוכלוסייה מבוגרת קיים חשש לרעילות מוגברת של הטיפול. שיעור תופעות הלוואי החמורות (Grade 3) עם SG היה דומה בקרב הקבוצה המבוגרת (69%) והצעירה (74%) ואלו דמו לשיעורי הרעילות שנצפו עם כימותרפיה רגילה (63% ו-65% בהתאמה). בהסתכלות על תופעות לואי חמורות ספציפיות (Grade 3) בקרב המטופלות המבוגרות נצפה שיעור גבוה יותר של נויטרופניה חמורה עם SG לעומת כימותרפיה רגילה (47% מול 40%) ושלשולים מדרגה חמורה (12% מול 0%). עם זאת, גם בקרב האוכלוסיה הצעירה יותר שלשולים (11% מול 1%) מדרגה חמורה ונויטרופניה (54% מול 32%) חמורה היו שכיחים יותר עם SG לעומת כימותרפיה רגילה. ראוי לציין כי נצפו הבדלים בניהול הטיפול בין הקבוצות, כאשר האוכלוסייה המבוגרת, בהשוואה לצעירה, חוותה יותר הפחחות מינון בשל רעילות של SG (37% מול 19%) אם כי לא נצפה הבדל בשיעור הפסקות הטיפול על רקע תופעות הלוואי (2% ו-5%).
מטופלות שחורות
מטופלות שחורות היוו קבוצה קטנה יחסית במחקר ASCENT, כ-12% מהכלל (62 מטופלות). על אף נטייה לתוצאות טיפול פחות טובות באופן היסטורי, במסגרת המחקר נראה כי קבוצת המטופלות השחורות השיגה תוצאות ארוכות טווח דומות לקבוצת המטופלות שאינן שחורות וכן תועלת דומה מ-SG. כך לדוגמא, חציון ה-PFS בקרב קבוצת השחורות היה 5.4 חודשים עם SG, מול 2.2 חודשים עם כימותרפיה רגילה (HR 0.44; 95%CI 0.24-0.80) בדומה לתוצאות שנצפו בקבוצות המטופלות שאינן שחורות (4.6 מול 1.6 חודשים בהתאמה, HR 0.40; 95%CI 0.32-0.51).
מטופלות עם גרורות מוחיות בעת הכניסה למחקר
קבוצת המטופלות עם גרורות מוחיות יציבות בעת כניסה למחקר הייתה יחסית קטנה – 12% בלבד מאוכלוסיית המחקר (61 מטופלות). קבוצה זו נבדלה מקבוצת המטופלות ללא גרורות מוחיות במספר מאפיינים, כגון אחוז גבוה יותר של נשאות BRCA1/2 (15% מול 7%), מספר גבוה יותר של קווי טיפול קודם (חציון 4 מול 3) ושיעור יותר גבוה של חשיפה קודמת לקפציטבין (79% מול 65%) ולמעכבי צ'קפוינט (43% מול 27%). גם עומס המחלה שמחוץ למערכת העצבים היה שונה בקרב הקבוצות. למטופלות עם גרורות מוחיות נצפו יותר גרורות ריאתיות (67% מול 44%) וגרורות לעצם (36% מול 22%). כמצופה, התוצאות ארוכות הטווח, הן מבחינת PFS והן מבחינת OS, היו פחות טובות בקרב קבוצת המטופלות עם גרורות מוחיות בהשוואה לקבוצת המטופלות ללא גרורות מוחיות. עם זאת, נראה כי בשתי הקבוצות, הטיפול ב-SG הביא לתועלת על פני טיפול כימותרפי רגיל. כך, עבור מטופלות עם גרורות מוחיות נמצא PFS של 2.8 חודשים עם SG לעומת 1.6 חודשים עם כימותרפיה (HR 0.68; 95%CI 0.38-1.23) לעומת PFS של 5.5 ו-1.7 חודשים בהתאמה עבור מטופלות ללא גרורות מוחיות (HR 0.35; 95%CI 0.28-0.44). עם זאת, SG לא הביא ליתרון ב-OS בקרב מטופלות עם גרורות מוחיות (7.0 מול 7.5 חודשים, HR 0.96; 95%CI 0.55-1.68).
לסיכום, בהמשך לתוצאות הראשיות של מחקר ה-ASCENT, בתת האנליזה שביצעו הורוביץ ועמיתים הוסיפו תובנות חשובות באשר לטיפול ב-SG בסרטן שד מסוג טריפל-נגטיב גרורתי בקבוצות סיכון, בהן הטיפולים הקיימים נחותים במיוחד. התוצאות בקבוצת המטופלות המבוגרות, בגיל 65 שנים ומעלה היו מעודדות, עם תועלת מובהקת לטיפול ב-SG בהשוואה לכימותרפיה רגילה, והתמדה בטיפול ב-SG לאורך זמן. ייתכן כי על ידי הפחתת מינון נכונה, ניתן להתמודד עם הרעילות הצפויה בקרב קבוצה זו, ללא פגיעה בתועלת הטיפול. עם זאת, המחברים לא מתארים את החוויה במחקר של מטופלות מבוגרות במיוחד, בנות 75 ומעלה, ולאור הרעילות המוגברת הצפויה בקרב אוכלוסייה זו, יש להתנהל איתה בזהירות בעת מתן SG.
בקרב מטופלות עם גרורות מוחיות יציבות על רקע סרטן שד גרורתי מסוג טריפל-נגטיב, שימוש ב-SG הביא לשיפור מספרי ב-PFS, אולם ללא מובהקות סטטיסטית וללא שיפור מובהק ב-OS. נדרשת עבודה נוספת לאפיון הפעילות של SG על גרורות מוחיות בכלל, ועל גרורות מוחיות פעילות בפרט – צורך משמעותי ללא מענה קליני מספק כיום.
סיכום המאמר הוכן ע"י ד"ר טל סלע, מתוך נקודת מבטו, כשירות לחברת גיליאד סיינסז. לקריאת המאמר המלא ניתן ללחוץ כאן.
פרסום זה הינו בחסות חברת גיליאד סיינסז
Trodelvy® (sacituzumab govitecan 200 mg) Powder for concentrate for solution for infusion
INDICATION: Trodelvy as monotherapy is indicated for the treatment of adult patients with unresectable or metastatic triple-negative breast cancer (mTNBC) who have received two or more prior systemic therapies, including at least one of them for advanced disease.
Trodelvy is indicated for the treatment of adult patients with unresectable locally advanced or metastatic hormone receptor (HR)-positive, human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)-negative (IHC 0, IHC 1+ or IHC 2+/ISH–) breast cancer who have received endocrine-based therapy and at least two additional systemic therapies in the metastatic setting.
למידע נוסף ורשימת תופעות לוואי מלאה, יש לעיין בעלון לרופא המופיע באתר משרד הבריאות
מקורות
1 Bardia A, Rugo HS, Tolaney SM, et al. Final Results From the Randomized Phase III ASCENT Clinical Trial in Metastatic Triple-Negative Breast Cancer and Association of Outcomes by Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 and Trophoblast Cell Surface Antigen 2 Expression. J Clin Oncol. 2024;42:1738–44. doi: 10.1200/JCO.23.01409
2 Hurvitz SA, Bardia A, Punie K, et al. Subgroup analyses from the phase 3 ASCENT study of sacituzumab govitecan in metastatic triple-negative breast cancer. Npj Breast Cancer. 2024;10:1–11. doi: 10.1038/s41523-024-00635-5
IL-TRO-0345
הירשמו לקבלת עדכונים בנושאים שעלו בכתבה
תגובות אחרונות